关于生物创新药的补充

此前写了两篇文章，我为什么不买生物创新药、中国医药产业的长期发展，都引起了较大争议。写下此文，结合自己投资经历，再完善下自己的观点。

分歧的本质，站的角度不同。

对于二级市场投资者而言：看到的是国内不断有创新药lisence out出去，每笔lisence out金额还挺大，几亿美金、几十亿美金。因此，对生物创新药充满了信心。

而我呢，曾经在医药上市公司工作，真正想做过生物药，实地考察过大几十家生物创新药公司，风投过生物创新药企业。我看到的更多的是“一将功成万骨枯”。我一直在后怕，如果当年做了某个品种，会有多大的损失；如果投了某家企业，会遭遇多大损失。

侥幸的是，风投那家企业表现还不错。2017年，创始人刚从国际生物药大厂回国没多久，看好其技术实力和研发经验，下了重注参与其天使轮投资、占了20%股权。8年过去了，如果现在去看这家企业，会觉得很兴奋：①ADC为主，几个产品临床中、审批进度排在国内前五；②几个品种临床数据非常好、有成为BIC潜力；③有国际新靶点、FIC产品，已经开展临床；④刚lisence out一个品种给国际大厂，总额5亿多美金。看上去，比现在很多18A都要好。

但光鲜亮丽的外表下，是无数个日夜的焦虑和煎熬：有多少次，因为行业低估，四处找投资机构，只迎来对方冰冷的回应“我们现在不投抗体药”。有多少次，公司融资时，投资方花了几个月尽调，最后关口突然反悔，导致公司资金链断裂、濒临倒闭。有多少次，投资方签好协议、约定好入资日期、资金却迟迟不到位；公司立项时明明是稳稳的“国内FIC”，结果因为缺乏资金，从领先竞争对手到落后一年以上、变得鸡肋。

此前和创始人单独喝酒，酒酣之时，创始人曾后悔创业、还不如年薪几百万在大厂呆着，又何必现在这样背负沉重负担（企业融资，创始人通常需要签署回购协议、承诺回购）。一直到最近这笔lisence out，大家才松口气，起码能再活两年（只是收到了不到10%的首付款，剩下的里程碑付款能不能收到未知）。

从融资估值角度上看，在lisence out之前，这家企业估值涨了十倍以上；这笔lisence out之后，更是水涨船高。但是，我高兴不起来，因为这只是账面富贵，随时可能直接归零。

这就是我不愿因投资18A的根本原因之一：丽珠单抗，犯了多少错误，够其他企业死多少回了，但因为丽珠自身的造血实力，至今还活得好好的；而大部分的18A，自身没有造血能力，没有犯错空间，而且还需要很大的运气——只要融资/lisence out不顺利，企业价值就会大打折扣，甚至倒下。

从确定性上讲，大家都会相信，20年后，恒瑞还在，瀚森，齐鲁还在，石药还在；而对于18A，尤其是非头部18A，别说20年后，5年、10年后在不在都是未知数。

当然，你要说二级市场弹性，低市值的18A肯定更大。对我而言，更追求确定性，不喜欢赌。

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一、投资生物创新药的经历

2015年前后，我还在医药上市公司工作，负责公司战略规划，一直想发展生物药，跑了上海张江、南通特色小镇、武汉等多个地区，接触了很多企业、专家。先后代表公司，和多个研发公司谈过产品的引进，2017年，也风投了上述那家企业，后期一直跟踪着企业情况，算是一定程度上见证了中国抗体药物的发展历程。

1、抗体药物发展空间非常广阔

初步接触抗体药物，很容易就像学生时代，产生懵懂的爱情。因为，真的太美好了，让人充满了羡慕和憧憬。

小分子药物，主要解决的外来病毒、细菌的问题。但要解决人体自身的免疫问题，需要抗体药物。国际上，抗体药物是复合增长率最高的药物，保持20%-30%的增长，成为全球生物技术药物领域发展主旋律；2015年，全球最畅销药物前10名中有5个单抗药物（艾伯维的阿达木单抗140亿美金，强生/默沙东的英夫利西单抗83亿美金，罗氏的利妥昔单抗73亿美金，罗氏的贝伐珠单抗69亿美金，罗氏曲妥珠单抗67亿美金），FDA批准上市的单抗药物，有一半是销售额过10亿美金的重磅炸弹。

2、然而，最早的先驱成了牺牲者

但是，当你真正想去做抗体药物，就像爱情落地为婚姻，变成了油盐酱醋。

中国最早起步的，是三生国健（1993年成立）等公司，也有一些传统医药公司开始投资个别生物药品种。到2015年，国内获批的单抗主要是4个：武汉生物制品研究所的注射用抗人T细胞CD3鼠单抗、上海中信国健的重组抗CD25人源化单克隆抗体注射液、百泰生物药业有限公司的尼妥珠单抗注射液、成都华神生物技术有限责任公司的碘131I美妥昔单抗注射液（这四个品种其实都是2011年之前获批的，当时审批还非常不规范，2011-2015无新批品种）。

但是，这批起步最早的单抗企业，其实并未享受到抗体行业的红利、反而因为当时技术的落后、费用的高昂而受到沉重打击。因为中国抗体药物，是从仿制药、鼠源开始的。到2015年，已经形成了两类过渡：一是从仿制药（biosimilar）逐渐到ME-TOO创新药的过渡，另一种是从鼠源单抗、到人鼠嵌合单抗、再到人源化单抗 、最后到全人源单抗的迭代。biosimilar虽然是仿制药，但生物制剂需要做三期临床，光是对照药物购买就上亿，研发费用高昂；而且还是鼠源、人鼠嵌合技术为主，效果不佳、副反应大。

3、中坚力量形成，卷无止境

伴随单抗技术的发展，一大批有国际大厂研发经验的海外科学家归国，一大批药明康德 等CXO的中层离职创业，构建了中国抗体药物研发的技术力量。2010年后，百济神州、信达生物、君实生物等专攻生物药的企业陆续成立，这些企业以ME-TOO创新生物药为主。

但是，由于大家都是FOLLOW策略，而常见的大靶点就那几十个，因此形成了极致内卷。PD-1为例，国内近百家家企业研发，跑的比较快的几家靠CHL适应症单臂临床试验上市，剩下的绝大部分，烂尾了。

这里面，最典型的就是$丽珠集团(SZ000513)$ 控股的丽珠单抗。

论时间：丽珠单抗是2010年成立的，同年百济神州成立；一年后，信达生物成立；两年后，康方生物、君实生物成立。 论技术：丽珠单抗请的负责人，傅道田（一度担任丽珠集团总裁），论咖位，中国生物药界前三，那可是全球五大生物技术公司之一Genzyme Corp的研发副总裁，段位和李革相比也不逞多让。 轮资金：丽珠单抗从未因为资金发愁，直接给了10亿。

结果呢，到了2018年，TNF-α进入三期，CD20、HER2、PD1、RANKL在一期临床，一共这5个临床项目，丽珠全部终止了，和傅道田分手，傅道田转身去了荣昌生物当总裁……

丽珠单抗这种情况，其实不是个例。一大批生物药企业，逐渐走向消亡。其实活下来的，多是依靠PD-1靶点的单臂CHL适应症获批。（当时TNF-α是全球第一大用药，丽珠单抗失败的一个很重要原因在于把资源重点集中在TNF-α上，PD-1推进缓慢）

记得2017年，和风投那家企业创始人吃完饭散步，他指着路边的共享单车说：抗体药物不能像现在这样研发了，就跟共享单车一样，最早小黄车，接着小橙车，接着小蓝车、小青车、五彩车……大家陷入了无序竞争。

4、应对内卷，只能提速

早期，跟随的速度是相对较慢的。

以IL-6靶点为例：2005年，托珠单抗在日本获批，2010年FDA获批。IL-6靶点一直缺乏创新药，直到2023年，百奥泰、丽珠的biosimilar才获批上市（专利到期后）。

以PD-1为例：O药和K药的二期临床试验结果在2012年披露，2014年，在FDA获批上市。中国第一个PD-1的临床试验申请，则是君实生物的特瑞普利单抗，时间为2015年、也就是O药、K药上市一年后。

在中国医药研发环境下，卷的环境是必然的。大家倾向于更快的研发速度，产品问世后占据先发优势，再看看有没有LISENCE OUT机会，也只能如此了。

以TROP-2 ADC为例：国际上，原研为吉利德的sacituzumab govitecan。2015年左右开始了其关键性的临床试验，II期试验的结果在2017年的医学会议上进行了报告；2020年4月，FDA加速批准用于治疗既往接受过至少两线治疗的转移性三阴性乳腺癌成人患者。云顶新耀lisence in了该品种，优先审评，2022年获批。在原研二期临床试验结果初步报告前后，国内多家企业开展了TROP-2 ADC的研究，2020年科伦博泰、恒瑞医药、杭州多禧等多家企业产品陆续进入临床试验，目前已有产品报产。

以claudin 18.2为例：国际上，原研药物为Zolbetuximab，II期试验的结果在2016年首次公布，2024年获批。在其二期临床试验结果初步报告前后，国内多家企业开展了claudin 18.2（-adc）的研究，中国2021年前后，已经开始陆续有博安生物、天境生物、君实等一批企业进入临床试验。

对于企业而言，太早期的FOLLOW数据太少、风险太高；目前的FOLLOW，主要是在产品二期临床数据披露前后，此时已有一定数据，快速跟随，利用中国的审批优势，能够在原研获批几年后获批，快速抢占市场，数据优秀的话，也有一些国际大厂愿意BD。

5、双抗与ADC

目前，中国lisence out的品种，多为双抗和ADC。在双抗领域，中国领先但内卷；在ADC领域，中国落后不多但内卷。

（1）双抗

双特异性抗体就是可以识别两个不同表位的抗体。相比于正常抗体，双特异性抗体的优势在在于，可以识别靶细胞表面两个抗原表位以增强结合能力，同时作用于两种不同的通路、发挥独特或加倍的对疾病的阻断作用。

相比于两个抗体联用（比如PD-1/VEGF双抗VS K药+贝伐珠单抗），双抗的主要优势在于副作用相对较小。单抗副反应较大，部分患者使用一段后就需要停药，两个单抗会放大副反应，造成患者动辄就需要停药，双抗可以实现药效上1+1=2，副反应1+1<2。

其实，国际上双抗早就存在了，2009年，德国Fresenius Biotech/Trion Pharma合作开发的Removab（CD3/EpCAM）上市；2014年，安进开发的Blincyto（CD3/CD19）上市。但是因为种种原因，国际巨头在双抗上并未投入太大资源。

尽管PD-1和VEGF都是老靶点，但康方率先做成双抗，成了FIC创新药。

双抗同样很卷，PD-1/VEGF双抗为例，国内已经在临床试验的，已经有14款了，其中12款在临床2期……

甚至，PD-1/VEGF/CTLA4 三抗，已经有三款临床了；PD-1/VEGF/TGFB三抗，也已经三款临床了……

瞅瞅$药明生物(02269)$ 的表述就可以了：WuXiBody平台几乎可以将所有抗体序列用来构建双特异性抗体，能够扩展到构建多特异性抗体，包括三特异性和四特异性抗体。

（2）ADC

抗体药物虽然具有较强的治疗靶向性，但是因为分子量大，实体瘤的治疗效果并不理想。而小分子的化学药物虽然对癌细胞的杀伤力大，但是靶向性欠缺，误杀正常细胞引起较强的副作用。ADC由此应运而生。

ADC的设计理念是单克隆抗体药物特异性识别肿瘤细胞表面抗原，将药物特异性地输送到肿瘤部位，从而降低药物的毒副作用并增强抗体药物的疗效及对实体瘤的穿透性。

上世纪60年代，ADC的功效开始在动物模型中进行验证；80年代末，ADC开始进入临床研究阶段。2000年，第一个ADCs药物MylotargTM经FDA批准上市，用于治疗急性髓系白血病。

国内目前ADC药物的竞争环境，和双抗一样，很卷……

瞅瞅药明生物控股的药明合联的介绍，已成功将许多ADC项目从药物发现到IND的开发周期大幅缩短至15个月以内……

二、关于lisence out

这波创新药行情，主要是国际化预期。

1、都卷

前两篇文章，有个高赞回复：“几十亿美金或者更大销售峰值的大药，接近成药或者已经成药，竞争格局良好，竟对极少，开发进度大幅领先，或者开发的适应症就没有竟对。 在这种情况下，license out 根本不是偶然，而是必然。这不是临床早期分子抽彩票，而是基于DCF的估值。”

我想说的是：这个前提是否能够实现？

国内的抗体药物，包括双抗、ADC，凡是大家认为的能有几十亿销售峰值的大药，就没有不卷的，竞争格局良好这个前提压根就不存在。

以康方生物的PD-1/VEGF双抗为例，算是lisence out的典范吧？但问题是，国内进入临床2期的PD-1/VEGF双抗，已经12款了。甚至PD-1/VEGF/CTLA4或TGFB的三抗，已经6个进入临床了……

这就诞生了两个问题：①这12款，最终能lisence out，可能只有2、3家，大部分的企业，是无法授权出去的，最终只能在国内卷。②过几年三抗问世了、假设效果更好，那么，PD-1/VEGF双抗是否会成为弃子？现在授权出去的，看着总额挺高，但实际只收到首付款，回头三抗优先了，还指望能收到总额吗？

在都很卷的背景下，lisence out的机会，可遇不可求。

2、国内医药巨头优先

回到我此前两篇文章的观点：为什么我更看好$恒瑞医药(SH600276)$ 、齐鲁制药等国内医药巨头在生物创新药的发展，而不愿意去买18A。

此前风投那家企业，在一些靶点上，研发是早于同行的，但到最后，却从领先变成了落后，原因在于资金问题+资源问题。

假设恒瑞和某家创新型企业同时盯上了某个靶点，那么恒瑞一定是更快的，因为拥有更大的资金支持和更多的资源。考虑一个场景：需要某个技术上的合作方，创新型企业给合作方100万，恒瑞财大气粗给合作方500万，哪个速度会更快？更何况创新型企业需要合作方，而恒瑞可能有很多技术自己就可以做、不需要合作方。

而且，恒瑞的临床效果可能还会更好，因为恒瑞有强大的临床资源优势，医院会率先分配受试者给恒瑞，恒瑞甚至可以优选病人、从而优化临床试验结果（比如研发PD-1时，就选择高表达的受试者，和化疗进行PK），明明18A的实际药效更好，但临床试验结果上却显示恒瑞产品BEST IN CLASS。

恒瑞这些医药研发巨头，具有确定性，一定会在生物创新药领域大展宏图。

当然，我也相信，18A里面，会有脱颖而出的，但是不确定极高，运气的成分颇为重要。18A如果没有顺利融资/lisence out，可能过几年就濒临破产了，关键是lisence out机会，那真的是可遇不可求。所以我与其买18A的公司，还不如多找几个初创型公司进行风投，起码便宜。

3、18A lisence out的机会

恒瑞这些国内医药巨头，也并不能做到面面俱到，也会犯错，也会遇到运气不好的时候（抗体药物最终疗效有研发实力因素，但同样有运气的因素），总会给18A留下一定空间。18A要想获得lisence out机会，我觉得需要几点：

（1）discovery团队拥有较强的技术实力：眼光毒辣，率先发现潜力靶点进行跟随（或者低价lisence in了新靶点）；筛选、设计出了较优的抗体结构，药效突出。

（2）集中资源快速推进，能够领先竞争者一年半载以上。

（3）有较强的融资能力、能够保持资金充沛；有较强的商业拓展能力，自身、或者通过中介机构，和MNC保持一定的联系。

其他的，交给运气。

三、赌lisence out机会并不容易

二级市场有这样一个逻辑：比如目前康方生物的PD-1/VEGF 双抗估值是相对明确的，那么我买的上市公司，PD-1/VEGF 双抗也马上要进三期临床，所以我是不是也有lisence out机会，可能会值多少钱。

这就纯粹在赌。国内12家 PD-1/VEGF进入2期临床，谁能授权出去？要确定的话，需要弄清楚这些：

（1）研究这12家企业双抗采用什么制备方案，且熟知每种方案的优缺点，技术可行性。
（2）拿到这12家企业未公开临床前数据、早期临床数据，进行比较。
（3）和这12家企业所涉及的临床机构、临床CRO公司进行沟通交流，验证临床结果，了解临床方案设计、病人真实情况。

进度最快的，如果疗效上属于优胜，那么lisence out机会比较大；如果疗效一般，即便授权出去，最后很可能是只收到个5%-10%的首付款，剩下的烂尾。疗效最好的，进度别太慢，也有机会授权出去。

剩下的，授权出去机会都不大，只能在国内卷。

但问题是：1-3，全部是非公开信息，属于各公司机密。MNC是否知道呢？知道，因为这12家可能都想卖给MNC，所以会向MNC提供所有信息，并协助尽调。但是，对于这12家中的任意一家，都只是了解自己的情况，很难了解竞争对手的详细数据，因此也就无法了解比较之下的具体情况。

公司高管都不了解的信息，二级市场投资者可能了解吗？在不了解的情况，去预想lisence out价值，不就是赌吗？

而且，lisence out后，MNC要在海外、在FDA规则下进行的3期临床、和一线疗法进行PK，结果很可能不尽如人意。那对于lisence out企业而言，除了首付款确定收到，其他的都具有非常高的不确定性。

四、关于CXO

其实在前两篇文章中，都有人会提到这个问题：如果你的逻辑是对的，那么应该买药明生物，双抗+ADC。

首先，在2024年4月下旬，药明生物12块多，我买了，还发了贴：战略性建仓CXO。后续有发过多篇药明生物的文章，比如我觉得，药明生物还行啊，梳理下药明生物的逻辑。后来有一定获利后，减仓了，保留了一定底仓。

药明生物主要问题在哪呢？我个人觉得：第一，有设计出好药的能力，但公司定位就是卖铲子的，好的idear、药物升值空间与上市公司无缘，毕竟实际控制人持股比例只有10%+，懂的都懂。第二，人员流失——我调研过的很多生物药企业，其创始人曾经有过药明系的工作经验，具备一定能力后，离职创业了。

除了药明生物、药明康德，我其他买过的CXO，主要是泰格医药。如果从lisence out的角度而言，泰格医药港股（A股较贵风险大）是个可以配置的标的。主要有两点：

1、临床数据扎实可靠很重要

国内创新药企产品，多数是在进入二期临床之后，才有lisence out机会。MNC收购海外权益之后，到了美国，需要借助中国临床数据向FDA申报，FDA会评估已有的中国临床试验数据的质量、规模以及适用性，如果这些数据符合FDA的标准并且具有足够的说服力，FDA可能会接受这些数据并允许直接进入下一阶段的临床试验（或者只是要求进行小规模的桥接研究），大幅缩减MNC研发周期。这就要求中国前期临床试验的数据必须扎实、可靠。

泰格医药作为中国最大的临床CRO公司，是希望未来能够lisence out的18A企业首选。泰格也风投了很多家早期创新生物药企业，绑定对方未来在自己平台做临床（当然，这有利有弊，不利的是，所风投的企业估计也黄了一堆、但这些黄了的企业表现为停滞但未消亡，因此无法进行减值）。

2、泰格医药有一定的推广资源

国外MNC在中国药品上市，通常也是找泰格医药进行临床试验。泰格医药一方面和所有MNC建立着关系；另一方面，又掌握着企业真实的临床数据。所以对于BD业务，泰格医药是有一定牵线搭桥作用的。这也会让更多18A去选择泰格。