Summit Therapeutics判断其 PD-1/VEGF 双特异抗体 ivonescimab 是否能获得 美国FDA批准-专业解答

一、

基于 Summit Therapeutics 公布的 HARMONi 3 期临床试验结果，判断其 PD-1/VEGF 双特异抗体 ivonescimab 是否能获得 美国FDA批准（BLA），我们可以从以下几个维度进行分析：

积极因素支持 FDA 潜在批准

PFS 显著且临床意义强：

HR=0.52 是一个非常积极的数据（约48%风险降低），在临床肿瘤学中被视为显著有效。

尽管OS未达统计学显著，但趋势明显（HR=0.79，接近临界值），这在无法治愈的晚期NSCLC领域可能具备“合理替代性”。

未满足人群中的“唯一有效方案”：

EGFR TKI失败后的NSCLC患者，目前无FDA批准疗法可提供显著OS或PFS获益。

当前PD-1/PD-L1单抗（如Keytruda）在该人群中失败（过去试验未获益），而ivonescimab是首个在该设定中取得阳性PFS结果的免疫治疗药物。

符合多区域研究和人种差异评估要求：

西方患者占比38%，符合FDA对于全球多中心研究中美国人群代表性的要求。

在中国已获批（基于HARMONi-A）：

同类适应症在中国监管部门已通过审批，可作为间接支持证据。

建议总结（面向投资人或临床关注者）：

目前数据支持“潜在批准”，但路径更可能是“加速批准”或“推迟BLA后批准”。

OS虽然未显著，但趋势良好，存在补救机会（进一步随访可能提升显著性）。

如果Summit选择暂缓提交BLA至OS数据更成熟，则FDA批准可能性将明显提高。

若在2025年提交BLA，预计FDA会要求严格审查临床获益与未满足需求的权衡。

二、

预测 AK112（依达方®，ivonescimab）的 总生存期（OS） 数据走向，可以结合其 临床机制、生物特性、现有PFS数据、对照药物表现、真实世界使用场景 等因素进行推演。以下是基于当前已知信息的分析和预测：

临床背景与已知数据

1. 适应症背景：EGFR-TKI治疗失败后的NSCLC

这一人群在既往临床中被称为“免疫耐药人群”，对传统PD-1抑制剂如Keytruda（帕博利珠单抗）几乎无效。

当前无FDA批准的治疗在此人群中显著延长OS。

2. AK112已知PFS数据（HARMONi-A试验）

虽未达统计学显著，但已经逼近边界（p≈0.05）。

与已上市药物对照，这一OS数据在该患者群体中属领先水平。

机制层面支持长期OS获益 AK112 是 PD-1 与 VEGF 的双特异性抗体： PD-1 免疫抑制解除 + 抗血管生成（抗VEGF）：

理论上更适合肿瘤免疫微环境抑制强、抗血管生成需求高的NSCLC（尤其是EGFR突变后免疫抑制强化的人群）。

同步打击免疫逃逸与肿瘤营养供给，是其区别于传统PD-1/PD-L1单抗的关键。

因此，在具备早期疾病控制（PFS提升）的同时，也可能延长长期OS。

预测 OS 的走向（基于统计模型与类比药物）

通常在PFS显著提升（HR<0.5）时，OS如果初步趋势阳性，后续随访会逐渐显著（HR < 0.75）。

FDA批准的多款药物在提交BLA时OS HR为0.800.85，最终随着随访时间延长，有些HR下降至0.70 0.75。

预测结论：AK112在不同设定下的 OS 潜力

结论总结 AK112 的 OS 数据有望随着随访时间的延长而进一步改善，HR 值可能下探至 0.72~0.75 区间，并达到统计学显著性。

在真实世界的联合化疗应用中，其 PFS 与疾病控制率优越，为 OS 提供了良好的基础。

若后续OS成熟数据印证趋势，其在全球监管层面（如FDA）将具备较强申报基础，尤其在无有效疗法的EGFR突变二线NSCLC中。

三、免疫疗法的长尾效应对os hr数据的后续影响

免疫疗法的“长尾效应（tail effect）”确实会对 OS（Overall Survival） 的 HR（Hazard Ratio）演变 产生显著影响，尤其在中长期随访时。

什么是“长尾效应”（Tail Effect）

在肿瘤免疫治疗（特别是PD-1/PD-L1抗体）中，部分患者在接受治疗后能获得极持久的生存期，即使大多数患者在短期内进展或死亡。

表现：

初期 OS 曲线无明显优势，甚至与对照组相似

随着随访时间延长，治疗组 OS 曲线下滑减缓

最终形成“尾部抬起”的 plateau（平台期）

这就是所谓的“长尾效应”：小部分患者长期生存，带动整体 OS 平均值拉高，但往往出现在试验后期。

长尾效应对 HR 的影响机制

HR（Hazard Ratio）是瞬时风险比：随时间不同而可能发生变化。

真实案例：免疫药物HR演变案例：

AK112 的OS数据：可能如何演变？ 当前（中期）： HR = 0.79，p=0.057，尚未达显著性

多数患者 OS 尚未到达中位数，尤其是欧美人群

预测（长尾效应发酵）： 若尾部患者比例较高（如10~15%人群 >24月无进展）

随访延长至 3036 个月，HR 有望降至 0.720.75

p 值有望降至 <0.04，达到统计学显著

因此 AK112 是否能最终达成 FDA 要求的 OS 显著性，很大程度上取决于是否具备“长尾生存群体”以及其比例大小。

$康方生物(09926)$ $Summit Therapeutics(SMMT)$